Banca de DEFESA: MINELLY AZEVEDO DA SILVA

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : MINELLY AZEVEDO DA SILVA
DATA : 26/08/2021
HORA: 14:30
LOCAL: Programa de Pós-Graduação em Biologia Experimental
TÍTULO:

ATIVIDADE in vitro E in silico DE UMA AMIDA NATURAL E SEUS RESPECTIVOS ANÁLOGOS SINTÉTICOS CONTRA Leishmania (Viannia) braziliensis

PALAVRAS-CHAVES:

Amidas. Docking molecular. In vitro. In silico. Leishmania. Piperaceaes. Sintéticos. Tripanotiona redutase.

PÁGINAS: 90
RESUMO:

A Leishmaniose é considerada uma doença negligenciada, contra a qual existe arsenal terapêutico antigo e limitado. A doença não representa um mercado rentável à indústria farmacêutica. Assim, os esforços na busca de substâncias biologicamente ativas esbarram no baixo financiamento. Foram objetivos do presente estudo, avaliar a citotoxicidade, a capacidade hemolítica e a atividade leishmanicida de um composto natural, Piplartina (1a), e uma série de cinco análogos sintéticos (1b, 1g, 1k, 1m e 14f) contra a espécie Leishmania (V.) braziliensis, relacionada à leishmaniose tegumentar. Os compostos com atividade leishmanicida promissora (CIA₅₀ ≤10 µM) foram avaliados quanto aos possíveis mecanismos de ação contra promastigotas, bem como sua atividade na enzima Tripanotiona redutase, responsável pelo equilíbrio redox no parasito. Dentre as substâncias avaliadas, a amida natural 1a (Piplartina) e o análogo 1m foram os mais ativos para as formas promastigotas, com valores de concentração inibitória para 50% dos parasitos (CI₅₀) de 8,58 e 11,25 µM, respectivamente; para as formas amastigotas, os valores de CIA₅₀ foram de 1,46 e 16,7 µM, respectivamente. O índice de seletividade (IS) estimado para 1a e 1m, considerando os dados de citotoxicidade das células, linhagem humana THP-1, foram de 20,21 e 3,90, respectivamente. Nenhum dos compostos foi hemolítico na maior concentração testada (500 µM). Os análogos 1b, 1g e 1k não foram tóxicos para nenhuma das linhagens celulares testadas (J774, THP-1, VERO e HepG2) na máxima concentração (500 µM). Já os compostos 1m e 14f apresentaram citotoxicidade somente para as células derivadas linhagem murina (J774 – CC₅₀ 89,5 e 18,5 µM, respectivamente) e linhagem humana (THP-1 – CC₅₀ 65,2 e 251,6 µM, respectivamente). O composto natural (1a) foi menos tóxico para a linhagem THP-1. Nas avaliações, percebeu-se que as modificações estruturais levaram a diminuição da citotoxicidade, ausência ou diminuição de atividade leishmanicida nos análogos (1b, 1g, 1k, 1m e 14f). Os resultados preliminares do mecanismo de ação apontam que o composto 1a aumentou os níveis de espécies reativas de oxigênio (EROs), induziu perda da integridade da membrana celular e acúmulo de corpos lipídicos após 24h de incubação em sua concentração inibitória (CI₅₀), o que não foi observado para o composto 1m. Com base nos estudos de docking e no ensaio enzimático, levanta-se a hipótese de que a 1a (Piplartina) pode comprometer a enzima Tripanotiona reductase, afetando a capacidade de defesa contra EROs, o que explicaria a ação do composto nas formas promastigotas e amastigotas.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - AMANDA FEITOSA CIDADE - IFRO
Presidente - 2148421 - CHRISTIAN COLLINS KUEHN
Interno - 457.646.382-91 - FERNANDO BERTON ZANCHI - UNIR
Externo à Instituição - GEISA PAULINO CAPRINI EVARISTO - FIOCRUZ
Externo à Instituição - IZALTINA SILVA JARDIM CAVALLI - USP