Banca de DEFESA: GUILHERME MATOS PASSARINI

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : GUILHERME MATOS PASSARINI
DATA : 02/12/2021
HORA: 14:30
LOCAL: Sala Virtual Remota
TÍTULO:

Atividade antiplasmodial in vitro, ex vivo e estudos in silico de um composto triterpênico semissintético trioxidado

PALAVRAS-CHAVES:

Malária; Triterpenos; Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; 2- trans-enoil-ACP-redutase.

PÁGINAS: 93
RESUMO:

A malária é responsável por 200.000 mortes a cada ano, em média. Atualmente, a combinação de derivados de artemisinina (TCA) é usada como tratamento de primeira escolha contra a doença. Entretanto, a resistência de algumas cepas à TCA motiva fontes alternativas de compostos com atividade antiplasmodial. Assim, o presente estudo teve como objetivo investigar a atividade antiplasmodial in vitro, in silico e ex vivo de um triterpeno semissintético trioxidado, chamado de CL-1, assim como sua citotoxicidade. O estudo também objetivou analisar a capacidade de invasão dos merozoítos em hemácias humanas pré-tratadas com CL-1. Os testes antiplasmodiais foram realizados em eritrócitos humanos infectados com a cepa W2 de Plasmodium falciparum e avaliados pela técnica fluorimétrica de Sybr Green. A citotoxicidade foi realizada em células HepG2 e VERO, e foi avaliada por meio de ensaios de MTT. Foram ainda realizados estudos de ação hemolítica, com a finalidade de investigar se a ação do composto no parasito é direta ou indireta; e estudos ex vivo, realizados em amostras de pacientes, contra as cepas circulantes de P. falciparum e P. vivax. Adicionalmente, foram realizados estudos in silico com o composto triterpênico CL-1: análise de docking molecular contra a enzima trans-2-ACP-enoil-redutase (PfENR) de P. falciparum e análises virtuais de propriedades físico-químicas. Os resultados mostraram que CL-1 possui valor de inibição de crescimento para 50% da população de parasitos (IC50) de 19,8 µM contra P. falciparum W2 e valor de concentração citotóxica para 50% da população de células (CC50) maior do que 500 µM para as linhagens HepG2 e VERO. Experimentos ex vivo demonstraram que CL-1 possui valores de IC50 que variam de 0,1 a 99 µM para as cepas circulantes de P. falciparum e P. vivax. O composto não mostrou ação hemolítica contra hemácias humanas e não impediu a capacidade de bloquear a invasão nas hemácias pré-tratadas. CL-1 demonstrou interação in silico com PfENR, com um ∆G estimado de -6.58 kcal/mol, além de estar em conformidade com a maioria dos parâmetros físico-químicos estabelecidos por Lipinski e Veber. Os resultados indicam que o composto CL-1 constitui um candidato importante para novas estratégias na descoberta de antimaláricos e planejamento para a identificação in vitro de seu potencial inibidor contra a proteína alvo PfENR.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 218.429.088-20 - CAROLINA BIONI GARCIA TELES - FIOCRUZ
Externo à Instituição - ERNESTO RAÚL CAFFARENA - FIOCRUZ
Externo à Instituição - GEISA PAULINO CAPRINI EVARISTO - FIOCRUZ
Externo à Instituição - LEANDRO SOARES MOREIRA - UNIR
Externo à Instituição - LUIZ ANDRE MORAIS MARIÚBA - FIOCRUZ