Banca de DEFESA: LEANDRO DO NASCIMENTO MARTINEZ

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LEANDRO DO NASCIMENTO MARTINEZ
DATA : 17/06/2025
HORA: 08:00
LOCAL: Sala Virtual Remota https://bit.ly/DefDoc_LeandroMartinez_PGBIOEXP
TÍTULO:

CARACTERIZACAO DO POTENCIAL ANTIMALARICO DE DOIS COMPOSTOS BI-TRIAZOIS UTILIZANDO DIFERENTES ESPECIES E FORMAS EVOLUTIVAS DE PLASMODIUM spp.

PALAVRAS-CHAVES:

bi-triazóis, antimalárico, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax

PÁGINAS: 128
RESUMO:

Apesar dos avanços na área da quimioterapia da malária, essa doença continua ceifando a vida de milhares de pessoas todos os anos. Diante dessa problemática, a busca por novos compostos antimaláricos se torna essencial uma vez que os relatos de resistência ameaçam e colocam em risco o arsenal terapêutico disponível atualmente para o tratamento dessa patologia. Nessa perspectiva, os compostos bi-triazóis 7RJ e 10RJ (alvos desse estudo) são classes químicas diversificadas, que em estudos anteriores já apresentaram resultados promissores na inibição das formas assexuadas e sexuadas do Plasmodium falciparum, e que podem proporcionar o desenvolvimento de um novo composto antimalárico. Desse modo, o objetivo desse estudo é avaliar a atividade antimalárica in vitro, ex vivo e in vivo de dois compostos bi-triazóis, nas formas assexuadas e sexuadas do parasito da malária. Inicialmente, o bi-triazol foi analisado por meio de softwares computacionais OSIRIS, Molinspiration e ADMETlab para a determinação das propriedades físico-químicas, toxicológicas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, respectivamente. Em seguida, foi realizado o ensaio de combinação do bi-triazol com um fármaco de referência para avaliar o possível efeito sinérgico, aditivo ou antagônico. Em paralelo a atividade antimalárica do bi-triazol 7RJ e 10RJ foi confirmada em cepas circulantes de P. falciparum e P. vivax através de ensaios ex vivo de maturação de esquizontes em amostras de pacientes, em seguida, foi realizado o ensaio de inibição das formas de oocineto em amostras de pacientes acometidas com o P. vivax. Por fim, o composto mais ativo e seletivo, a 10RJ foi direcionado para o teste in vivo em modelos murinos utilizando a cepa de Plasmodium berghei. Dos resultados, as predições in silico para as propriedades físico-químicas revelaram que todos os compostos atenderam às regras de Lipinski e Veber e podem ter grande potencial no desenvolvimento de um eventual fármaco com biodisponibilidade oral. Os seguintes valores foram obtidos para o composto 7RJ e 10RJ, respectivamente: LogP (valor: 0,46 – -0,015), LogS (valor: 1,54 – 1,69), área de superfície polar (valor: 98,60 – 98,60), aceptores de hidrogênio (valor: 7 para ambos), doadores de hidrogênio (valor: 1 para ambos), número de violações (valor de 0), número de ligações rotativas (valor: 5) e volume (valor: 201,81 – 201,81). Dentre as previsões farmacocinéticas, na maioria dos parâmetros os dois compostos apresentaram resultados satisfatórios; os valores foram os seguintes, respectivamente: permeabilidade celular Caco-2 (baixo), volume de distribuição (baixo), Clearance de eliminação (baixo), toxicidade aguda oral (valor: 204,33 mg/kg - 187,58 mg/kg), meia-vida (baixa), ligação às proteínas plasmáticas (baixa), barreira hematoencefálica (todos os valores foram positivos), inibidor de Pgp (valor: positivo e negativo), substrato de Pgp (todos os valores foram negativos), lesão hepática induzida por drogas (todos os valores foram positivos) e dose diária máxima recomendada (todos os valores foram positivos). Para os resultados da predição da farmacodinâmica, somente o composto 10RJ foi ativo para a inibição de enzimas, o que pode direcionar futuros estudos quanto ao seu possível alvo proteico. Para o resultado de combinação de compostos in vitro, ao analisar os valores da concentração inibitória fracionada, foi possível atribuir um valor aditivo para o composto 10RJ. Para o resultado da sensibilidade dos compostos frente as cepas circulantes, os valores ficaram dentro da faixa de variação, ficando próximo dos valores de IC50 (P. falciparum: 7RJ - 6,85 μM; 10RJ – 7,65 μM; P. vivax: 7RJ – 1,85 μM; 10RJ – 2,45 μM) obtidos sobre a cepa W2 de P. falciparum para ambos os compostos desse estudo. Por fim, o resultado para a inibição de oocinetos de P. vivax, evidenciou a inatividade do composto 7RJ nessas formas e uma atividade promissora ≥ 66% para o composto 10RJ na maior concentração testada de 10 μM. Os resultados da avaliação in vivo do composto 10RJ contra o P. berghei em modelos murinos, demonstraram que o composto não foi ativo diante da concentração máxima testada de 20 mg/kg após o tratamento de 4 dias. Mediante os resultados apresentados, é possível inferir que o composto 10RJ foi o mais promissor em relação ao desenvolvimento para um possível antimalárico, com ação tanto nas formas assexuadas quanto nas formas sexuadas do Plasmdodium spp. no entanto, cabe frisar, que modificações pontuais na estrutura química da molécula poderão ser realizadas com o objetivo de aumentar

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - ROBERTO RUDGE DE MORAES BARROS - UNIFESP
Presidente - ***.429.088-** - CAROLINA BIONI GARCIA TELES - FIOCRUZ
Externa à Instituição - GEISA PAULINO CAPRINI EVARISTO - FIOCRUZ
Externo à Instituição - PAULO RENATO RIVAS TOTINO
Externa à Instituição - SARAH EL CHAMY MALUF - USP