Banca de QUALIFICAÇÃO: LEANDRO DO NASCIMENTO MARTINEZ

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE : LEANDRO DO NASCIMENTO MARTINEZ
DATA : 08/05/2024
HORA: 08:30
LOCAL: Sala Virtual Remota https://bit.ly/QualDoc_LeandroMartinez_PGBIOEXP
TÍTULO:

CARACTERIZAÇÃO DO POTENCIAL ANTIMALÁRICO DE DOIS COMPOSTOS BI-TRIAZOIS UTILIZANDO DIFERENTES ESPÉCIES E FORMAS EVOLUTIVAS DE PLASMODIUM spp.

PALAVRAS-CHAVES:

bi-triazóis, antimalárico, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax.

PÁGINAS: 101
RESUMO:

Apesar dos avanços na área da quimioterapia da malária, essa doença continua ceifando a vida de milhares de pessoas todos os anos. Diante dessa problemática, a busca por novos compostos antimaláricos se torna essencial uma vez que os relatos de resistência ameaçam e colocam em risco o arsenal terapêutico disponível atualmente para o tratamento dessa patologia. Nessa perspectiva, os compostos bi-triazóis 7RJ e 10RJ (alvos desse estudo) são classes químicas diversificadas, que em estudos anteriores já apresentaram resultados promissores na inibição das formas assexuadas e sexuadas do Plasmodium falciparum, e que podem proporcionar o desenvolvimento de um novo composto antimalárico. Desse modo, o objetivo desse estudo é avaliar a atividade antimalárica in vitro, ex vivo e in vivo de dois compostos bi-triazóis, nas formas assexuadas e sexuadas do parasito da malária. Inicialmente, o bi-triazol foi analisado por meio de softwares computacionais OSIRIS, Molinspiration e ADMETlab para a determinação das propriedades físico-químicas, toxicológicas, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, respectivamente. Em seguida, foi realizado o ensaio de combinação do bi-triazol com um fármaco de referência para avaliar o possível efeito sinérgico, aditivo ou antagônico. Em paralelo a atividade antimalárica do bi-triazol 7RJ e 10RJ foi confirmada em cepas circulantes de P. falciparum e P. vivax através de ensaios ex vivo de maturação de esquizontes em amostras de pacientes, em seguida, foi realizado o ensaio de inibição das formas de oocineto em amostras de pacientes acometidas com o P. vivax. Dos resultados, as predições in silico para as propriedades físico-químicas revelaram que todos os compostos atenderam às regras de Lipinski e Veber e podem ter grande potencial no desenvolvimento de um eventual fármaco com biodisponibilidade oral. Os seguintes valores foram obtidos para o composto 7RJ e 10RJ, respectivamente: LogP (valor: 0,46 – -0,015), LogS (valor: 1,54 – 1,69), área de superfície polar (valor: 98,60 – 98,60), aceptores de hidrogênio (valor: 7 para ambos), doadores de hidrogênio (valor: 1 para ambos), número de violações (valor de 0), número de ligações rotativas (valor: 5) e volume (valor: 201,81 – 201,81). Dentre as previsões farmacocinéticas, quase todos os compostos apresentaram resultados satisfatórios para os parâmetros avaliados; os valores foram os seguintes, respectivamente: permeabilidade celular Caco-2 (baixo), volume de distribuição (baixo), Clearance de eliminação (baixo), toxicidade aguda oral (valor: 204,33 mg/kg - 187,58 mg/kg), meia-vida (baixa), ligação às proteínas plasmáticas (baixa), barreira hematoencefálica (todos os valores foram positivos), inibidor de Pgp (valor: positivo e negativo), substrato de Pgp (todos os valores foram negativos), lesão hepática induzida por drogas (todos os valores foram positivos) e dose diária máxima recomendada (todos os valores foram positivos). Para os resultados da predição da farmacodinâmica, somente o composto 10RJ foi ativo para a inibição de enzimas, o que pode direcionar futuros estudos quanto ao seu possível alvo proteico. Para o resultado de combinação de compostos in vitro, ao analisar os valores da concentração inibitória fracionada, foi possível atribuir um valor aditivo para o composto 10RJ. Para o resultado da sensibilidade dos compostos frente as cepas circulantes, os valores ficaram dentro da faixa de variação, ficando próximo dos valores de IC50 obtidos sobre a cepa W2 de P. falciparum para ambos os compostos desse estudo. Por fim, o resultado para a inibição de oocinetos de P. vivax, evidenciou a inatividade do composto 7RJ nessas formas e uma atividade promissora ≥ 66% para o composto 10RJ na maior concentração testada. Espera-se, ao final do estudo, que os dados de bioatividade do bi-triazol 7RJ e 10RJ confirmem sua viabilidade como um potencial composto que possua atividade antiplasmodial em múltiplos estágios do parasito. Por fim, esse estudo será finalizado com a avaliação in vivo do composto contra o P. berghei em modelos murinos.

MEMBROS DA BANCA:
Externo à Instituição - DANIEL YOUSSEF BARGIERI - USP
Presidente - 1786399 - DHELIO BATISTA PEREIRA
Externa à Instituição - GEISA PAULINO CAPRINI EVARISTO - FIOCRUZ